作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了*副作用。
CAR-T细胞（蓝）正在攻击癌细胞（灰）
（图片来源：上海细胞治疗集团）
全球首位接受CAR-T细胞疗法的女孩，如今已经无癌生存10年之久。
同时这10年来，CAR-T细胞疗法也在不断发展，除了血液肿瘤治疗之外，实体瘤治疗也在不断进展，就让我们一起来看看CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中代表性靶点的进展。
国内外已上市的CAR-T细胞疗法
01
神经节苷脂2（GD2）——脑瘤、肉瘤、黑色素瘤等
GD2是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。
GD2靶向GD2的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤，I期临床试验结果显示，19例患者中有3例患者完全缓解，除轻微疼痛外无明显不适。
年，在贝勒医学院公布的一项GD2CAR-T细胞临床试验的结果中，11例神经母细胞瘤患者中有5例获得疾病稳定，经后续补充治疗2例获得完全缓解。
目前，GD2CAR-T细胞在实体瘤中的疗效最为显著，并有希望成功进入III期临床试验，成为第一个进入III期临床试验的实体瘤CAR-T细胞靶点。
02
EGFR——胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胃癌等
表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，约在50%的成人原发性胶质母细胞瘤中存在，此外，也可作为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等癌种的靶点。
医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。
03
HER2——乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等
人表皮生长因子受体-2（HER2）是一种大分子的I型跨膜蛋白，又称ErbB2，是ErbB受体家族的一员。HER2最早出现在乳腺癌的研究中，乳腺癌红基因突变容易导致HER2阳性，并且HER2高表达欲肿瘤低预后、低无病生存期有关，HER2也高表达在部分膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中。
HER2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。
04
间皮素（Mesothelin）——三阴性乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等
间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。
MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLNCAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。
国际知名杂志《JournalofHematologyOncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，即选择靶点mesothelin。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
05
GPC3——肝癌、卵巢癌等
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。
GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵*囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，称为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点。
由上海交通大医院完成的突破性研究成果，发表在年5月5日的国际权威期刊《ClinicalCancerResearch》上。
截止到年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×的CAR-GPC3T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病*（HBV）。
其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为天（39.7周）。
年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。
截至年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解(PR)，3例达到疾病稳定(SD)，2例出现疾病进展(PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。
06
黏蛋白1（MUC1）——胃癌、肝癌、胰腺癌等
MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。
年，动物实验验证了MUC1CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞又识别杀伤作用。
国内团队曾报道过1例MUC1CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验，患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死，试验中无不良反应发生。
图片来源：Pixabay