分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向之一。
随着分子病理诊断的广泛开展，研究者得以发现一些从前不曾在某一肿瘤群体中发现的特殊亚群体，如一些携带有ALK、ROS1、NTRK1/2/3和MET受体酪氨酸激酶重排突变的婴儿大脑半球胶质瘤患者（WHOIII或IV级）[1]。
相比于其他的高级别胶质瘤患儿，这部分患儿虽然总体上预后较好，但治疗仍相当有挑战性，即使经过完善的常规治疗（手术、化疗以及放疗），患儿也将面临着智力发育障碍、神经内分泌失调等后遗症，且寿命往往也相对较短[1]。
近期，美医院ClintonStewart和GilesW.Robinso教授团队，在《新英格兰医学杂志》报道了一例激动人心的病例：一名三岁的高级别星形细胞瘤患儿，多次治疗失败后，被医生建议放弃治疗；因意外原因发现ALK融合阳性，使用劳拉替尼治疗后病情缓解并手术，术后病变几乎完全消失。
这个病例表明，新一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对该类患儿的治疗存在一定价值[2]。
论文首页截图
Robinso等报道的这个患者为一3岁男孩，初次就诊时的临床表现为呕吐、嗜睡和向外斜视，入院MRI显示左侧大脑半球巨大占位。入院后医生尝试为患儿做了两次手术，但两次都因术中颅内出血而不得不中止了手术，仅部分切除肿瘤。
为了给患儿争取再次手术的机会，医生给患儿安排了新辅助化疗。不幸的是，在第三次手术时还是出现了颅内出血的情况，医生不得不建议放弃治疗，仅提供基本的人道主义治疗。
出乎意料的是，在停止了生命支持后，患儿的呼吸和各项生命体征都逐渐恢复正常，但医生似乎此时并没有什么好办法来治疗患儿的肿瘤了，难道就这么放弃吗？
入院MRI示：左侧颞枕叶巨大占位，中线移位明显，脑室明显受压
此时，医生注意到肿瘤的病理学检查结果：高级别星形细胞瘤，免疫组化显示ALK呈弥漫阳性，RNA测序显示肿瘤存在SPECC1L-ALK融合突变。
考虑到患儿目前不适合再次手术和肿瘤存在ALK融合突变，且劳拉替尼在成人ALK阳性非小细胞肺癌颅内转移患者中显示出可靠的疗效，研究人员在取得患儿父母的知情同意后，尝试使用劳拉替尼来进行治疗，剂量为每平方米体表面积95mg，每日一次（该剂量参考劳拉替尼治疗儿童难治性神经母细胞瘤临床试验研究3）。
让医生喜出望外的是，经过劳拉替尼治疗，患儿的肿瘤逐渐缩小，神经功能也逐渐恢复，最显著的不良事件是体重增加（在剂量减少20%后，体重仍继续增加）。
在治疗8个月后，MRI显示肿瘤已被囊性物质取代，仅剩下一小块残留肿瘤，医生再次进行了手术并完整切除了病灶。
启动劳拉替尼治疗后患儿肿瘤不断缩小，随后手术全切肿瘤
在手术前、手术中和手术后研究人员还留取了血液、脑脊液和肿瘤组织的样本，进行劳拉替尼的药代动力学研究，结果发现：肿瘤组织中的劳拉替尼浓度与血浆中的浓度相似，证明了劳拉替尼具有穿透血-肿瘤屏障的能力。
脑脊液、肿瘤组织及血浆中劳拉替尼的浓度变化
劳拉替尼治疗前后的肿瘤样本免疫组化结果也显示：肿瘤的增殖指数在药物治疗后显著降低，与药物的临床效果一致。RNA测序仍能检测到SPECC1L-ALK融合基因，但拷贝数已大大减少。
劳拉替尼治疗前后肿瘤样本Ki67染色对比
在术后，MRI显示肿瘤被完全切除，患儿停止了服药治疗。
然而，停药6个月后，患儿出现面瘫的症状，MRI显示在面神经、第三脑室内和脊柱上发现了新的转移性病灶，患儿随即又重新开始了口服劳拉替尼治疗（95mg/㎡的剂量，每天一次），治疗效果仍然很好，面瘫在恢复治疗后一周内缓解，治疗1个月后的随访MRI显示所有病变几乎完全消失。
患儿在停药6月后肿瘤复发，恢复服药1月后病灶几乎完全消失
考虑到患儿服药后仅出现体重增加（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准CTCAE，2级）和高胆固醇血症（CTCAE1级）两个轻微的不良反应，且患者年龄小、近期肿瘤又有过复发，研究人员计划在严密随访的情况下，继续让患儿口服劳拉替尼治疗，以控制疾病进展。
截至论文发表时，患儿没有任何明显的神经系统缺陷或并发症，并恢复了学前班课程。
虽然这只是一例病例报道，但也向大家提示，新一代的ALK抑制剂对于中枢神经系统的原发肿瘤同样可能有效，其适应证应远远不限于ALK突变阳性非小细胞肺癌。
治疗过程中，肿瘤体积的变化
年，华裔科学家崔景荣博士发明的第一款ALK抑制剂克唑替尼问世，大大延长了该靶点阳性肺癌患者的生存期，崔景荣博士也因此荣获了第38届美国国家发明者年度奖。虽然肿瘤耐药的情况仍无法避免，但其临床卓越的疗效使得研发者改良和升级药物的热情高涨，在短短十年的时间里，针对肿瘤ALK突变而研发的药物如雨后春笋。
年11月2日，美国FDA宣布批准劳拉替尼（第三代ALK抑制剂）用于治疗已接受过其他ALK抑制剂治疗，但疾病恶化的ALK突变阳性转移性非小细胞肺癌患者。
紧接着，在年3月4日，FDA又宣布批准劳拉替尼用于ALK突变阳性非小细胞肺癌一线治疗。
劳拉替尼分子式
劳拉替尼自问世以来就备受青睐，源于其强大的临床疗效[4]，它的厉害之处在于可以克服多种已知的ALK抗性突变，对二代药物耐药后仍有较高的有效性。
同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌效果优于第一代及第二代ALK抑制剂，对发生脑转移的患者整体缓解率达到了82%，完全缓解率更是高达71%。
第一代及第二代ALK抑制剂由于透过血脑屏障的能力较差，在神经系统肿瘤中并没有得到广泛应用，如今劳拉替尼的问世很可能将打破这一局面。相信会有越来越多使用ALK抑制剂来治疗中枢神经系统肿瘤的报道出现，将中枢神经系统肿瘤，尤其是高级别胶质瘤的靶向治疗向前推进，打破治疗的瓶颈。
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