来源：为病寻理跨界研究生
尽管许多分子预后因素在神经母细胞瘤中已被描述，但只有激活ALK突变和MYCN过表达已被证明是新的致癌驱动因素，因为在基因工程小鼠模型中，这些分子的突变或过表达会导致神经母细胞瘤发生。对交感肾上腺素能谱系细胞靶向表达Lin28b的小鼠也会发展成神经母细胞瘤。然而，在这个小鼠模型中，肿瘤的发展是由Lin28B介导的let-7下调导致MYCN蛋白过表达诱导的。
MYCN在神经母细胞瘤中的致瘤作用
MYCN在迁移后早期的神经嵴中检测到高表达（图1），在正常的小鼠交感肾上腺发育过程中，MYCN对于调节神经嵴内细胞的腹向迁移和扩张很重要。在交感神经元分化过程中，MYCN的水平逐渐降低，这表明交感肾上腺的成熟不依赖于MYCN的表达。交感肾上腺前体细胞成熟为神经细胞或嗜铬细胞，据认为，可能发展为神经母细胞瘤的癌前病变发生在交感肾上腺前体细胞中，这些细胞没有接收到或对决定神经元或嗜铬细胞命运的信号做出反应。对斑马鱼的研究表明，交感肾上腺前体细胞中强制表达MYCN会阻止嗜铬细胞的发育，从而导致神经母细胞瘤的发生。在交感肾上腺发育过程中，会产生大量的前体细胞，在正常发育的最后阶段，由于局部神经生长因子的缺失，这些前体细胞会发生受控的凋亡。MycN是一种主要的转录因子，参与细胞的增殖和凋亡。因此，成熟阶段交感肾上腺前体中MycN的持续表达可能导致凋亡信号的阻断和持续的增殖，最终导致神经母细胞瘤的发生。
将人MYCNcDNA放在酪氨酸羟化酶启动子(Th-MYCN)前面的转基因小鼠会自发产生与人类高危神经母细胞瘤相似的形态和表型的神经母细胞瘤。在这个小鼠模型中，神经母细胞瘤的发展依赖于基因剂量。所有纯合子（MYCN+/+）的Th-MYCN小鼠将在4～6.9周龄时发生肿瘤，而50%的半合子小鼠（MYCN+/-）在5.6～19周龄时发生肿瘤。最近，一种在多巴胺β-羟化酶表达细胞中创造条件诱导MYCN的改进的基因工程小鼠模型被称为LSL-MYCN；Dbh-iCre被证明在75%的小鼠中产生临床相关的神经母细胞瘤。此外，把过表达MYCN的原代神经嵴细胞转回到小鼠体内时会导致神经母细胞瘤的形成。此外，MYCN在斑马鱼神经嵴中的异位表达会导致神经母细胞瘤的发生。综上所述，这些数据有力地表明，MYCN在神经嵴内细胞中持续增加的表达足以促进神经母细胞瘤的发展，并确立MYCN是神经母细胞瘤的主要致癌驱动因素。
图1所示：神经母细胞瘤由神经嵴发展而来。在胚胎发生过程中，神经嵴内的细胞经历上皮-间充质转化(EMT)，使细胞分层、迁移和分化成多种类型的细胞，形成机体的解剖结构。这一过程受到一系列复杂的外部信号、转录程序的激活和表观遗传事件的调控。在这一过程中所涉及因素的失调可以引起细胞分化的变化和不受限制的迁移和细胞分化，从而导致恶性肿瘤病变，最终发生神经母细胞瘤。这些事件可以发生在神经嵴成熟的不同阶段，并且被认为是神经母细胞瘤发展的重要因素（用红色框起来）。MYCN不受控制的表达是神经母细胞瘤最强大的致癌驱动因素，它诱导了交感肾上腺谱系细胞的增殖并抑制凋亡，而LIN28B则通过调控Let-7miRNA来控制MYCN的表达。间变性淋巴瘤激酶(ALK)和配对样同源框2B(PHOX2B)是在神经母细胞瘤中发现的胚系突变。Rho信号通过控制接触抑制神经嵴细胞之间的运动，对神经嵴细胞的迁移起着至关重要的作用。SWI/SNF复合物是肿瘤抑制因子，可协调不同染色质的改变，从而影响转录输出、DNA复制和修复。
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