成人低级别脑胶质瘤患者术后癫痫发作
摘要
低级别脑胶质瘤是致痫性最强的脑肿瘤类型之一。癫痫作为低级别脑胶质瘤患者最常见的临床症状，会导致患者的认知功能下降，严重影响患者的生命质量。脑胶质瘤的部位、组织学类型及分子病理学特征等均与癫痫发作有关，患者的年龄、癫痫类型、癫痫病程、手术切除范围及抗癫痫药物等也可能影响癫痫发作。此外，癫痫发作与患者的预后和疾病的变化密切相关，充分了解影响癫痫发作的因素，更好地延长胶质瘤患者的生存期、减少癫痫发作、提高生命质量，在低级别脑胶质瘤患者的诊疗过程中尤为重要。本文综述了成人低级别脑胶质瘤患者术后癫痫发作与控制的研究进展。
低级别脑胶质瘤（lowgradeglioma，LGG）是分化较好、生长较慢、生物学上侵袭性较小的脑肿瘤。本文针对世界卫生组织（WHO）年中枢神经系统肿瘤分类中的Ⅱ级弥漫性胶质瘤进行综述，其分为两种组织学亚型：星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤[1]。癫痫是小脑幕上LGG患者最常见的首发症状，约65%～90%的LGG患者可出现癫痫发作[2-4]，癫痫发作可导致运动和语言功能的损害，严重影响患者的生命质量[5-6]。由肿瘤所致的癫痫通过单纯的抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AEDs）治疗通常效果不佳，通过手术切除病灶可使大约80%的患者达到无癫痫发作[7-9]。近年来，多项研究分析了影响LGG患者术后癫痫控制的因素，其中肿瘤全切除是决定LGG患者术后无癫痫发作的重要因素。此外，仍有一些因素对预后的影响尚不明确。本文通过回顾文献，系统地综述了影响LGG患者术后癫痫发作与控制的因素，以更全面地认识LGG患者术后癫痫的发生，并为临床治疗LGG相关癫痫提供参考。一、LGG患者术后癫痫发生的机制和意义
LGG患者术后癫痫的发生可能与术后并发症及肿瘤复发等相关。Hwang等[10]报道，星形细胞瘤患者术后出现癫痫可能与术前存在癫痫、癫痫史较长、AEDs血药浓度较低、肿瘤复发或恶性进展等因素相关。在术后不同时期发生癫痫，其机制可能不同。术后即刻癫痫是指术后24～48h内出现的癫痫发作，与术后并发症显著相关，包括出血、水肿、脑梗死等，这些变化可于术后行头颅CT平扫时发现。同时，AEDs血药浓度不足也是引起术后早期癫痫发生的常见原因[11-12]。术后迟发性癫痫是指术前无癫痫症状而术后出现癫痫发作。引起术后迟发性癫痫的原因有肿瘤出血、AEDs血药浓度不足、肿瘤复发及恶性进展等。此外，术后迟发性癫痫更常见于胶质母细胞瘤患者[10]。LGG患者术后迟发性癫痫，特别是在癫痫控制较长一段时间后再次出现癫痫发作或癫痫控制较差，可能与肿瘤复发或肿瘤恶性进展相关，这也是术后迟发性癫痫最重要的临床意义之一[4,13-14]。二、手术切除范围对术后癫痫的影响
多项研究表明，肿瘤切除术后大部分LGG患者能达到无癫痫发作，肿瘤全切除比次全切除能达到更好的术后癫痫控制[15-16]。年，Duffau[17]提出了“超全切除”的概念，指基于头颅MRIT2加权成像/液体衰减反转恢复序列（FLAIR）呈异常信号部分，完整切除肿瘤并且术腔体积大于术前肿瘤体积，通过术后长期随访，发现肿瘤“超全切除”后，LGG患者的癫痫控制率显著提高。Englot等[18]通过系统回顾和荟萃分析发现，肿瘤全切除是影响LGG患者术后癫痫控制的最强因素。因此，在安全可行的前提下，尽可能行最大程度的肿瘤切除，有利于癫痫控制。此外，对于伴有癫痫发作的颞叶胶质瘤患者，行肿瘤、杏仁核及海马和（或）颞叶前部皮质切除后，术后癫痫控制效果更佳[19]。功能区脑胶质瘤的手术切除范围相对有限，在我国《脑胶质瘤诊疗规范（年版）》[20]中提到，由于切除范围受限，功能区脑胶质瘤患者术后癫痫的发生率相对较高，应充分利用新型手术辅助技术，在保护脑功能的前提下，最大程度切除肿瘤，以减少术后癫痫发作。三、患者的年龄、癫痫类型及病程对术后癫痫的影响
关于患者的年龄对术后癫痫控制的影响，因各中心的样本不同和个体差异，在既往的研究报道中鲜有统一结果。Pallud等[4]发现，在LGG初次确诊时患者的年龄＞45岁是术后癫痫控制良好的有利因素，而年龄＜30岁的患者往往术后癫痫控制较差。另外有研究发现，初诊年龄＜40岁是癫痫控制不良的因素之一[10]。根据最新的国际抗癫痫联盟颁布的癫痫分类，癫痫发作分为大发作和局灶发作，即取消了简单部分发作和复杂部分发作的术语，将其二者统一归为局灶发作[21]。诸多研究认为，术前癫痫形式为大发作的LGG患者，术后癫痫控制情况比局灶发作的患者更好[5,13]。同时，术前癫痫的病程也是一项重要的影响因素，癫痫史≤1年与癫痫史较长的LGG患者相比，术后癫痫控制更佳[4,13]。四、肿瘤部位和影像学特征对术后癫痫的影响
既往诸多研究未发现肿瘤部位与术后癫痫控制情况的相关性。Pallud等[4]曾报道，肿瘤位于岛叶是术后癫痫难以控制的一项独立影响因素，但缺少充足的数据来支持这一观点。关于颞叶胶质瘤与癫痫相关的报道较多，但结果表明，肿瘤是否位于颞叶对于术后癫痫控制效果的影响差异无统计学意义[4,15]。近日，Akeret等[22]研究指出，原发性脑肿瘤的解剖位置对癫痫风险有重要影响，肿瘤位于中央叶是最强的独立致痫因素，白质浸润程度也能影响癫痫发作。由于干扰因素较多，针对影像学特征对LGG患者术后癫痫的影响相关研究较少，常见的影像学特征包括病灶强化、囊性改变、周围水肿等，其对LGG患者术后癫痫控制的影响，差异均无统计学意义[5,13,23]。目前，基于影像基因组学和机器学习技术的发展，影像学特征的分析识别可以体素为单位，而不局限于肉眼所见。Liu等[24]应用LGG患者的术前头颅MRI影像资料提取了11个影像学特征，根据不同患者相应的影像学特征数值计算出每例患者的影像学分数，建立了用于预测癫痫发作的模型。然而，目前尚缺乏关于术后癫痫控制相关的影像学研究。五、肿瘤组织学类型和分子病理学特征对术后癫痫的影响
肿瘤的组织学分类与分子表型对于癫痫的发生和术后癫痫的控制有重要影响。Luyken等[25]研究发现，对于LGG患者，含有星形细胞成分可能是术后癫痫控制的不利因素。IDH1突变的LGG患者具有更高的胶质瘤相关癫痫发生率，IDH1突变生成的D-2-羟基类固醇与谷氨酸结构类似，可增加神经元的活性，从而诱发癫痫[26]。IDH1突变除了与癫痫发作相关，还与较好的预后相关，IDH1突变的LGG患者无进展生存期和总生存期均较好，但对于术后癫痫控制无预测价值[27-28]。此外，有研究报道，1p/1q染色体杂合缺失、Ki-67低表达、BCL2A1低表达及RINT1低表达等分子学特征与LGG患者术后癫痫预后较好相关[23,29-31]。六、AEDs的使用
目前，LGG患者术后AEDs的使用方法和用药时长尚未统一，主要根据临床医生的经验并结合患者的情况个体化制定。近日，一项关于胶质瘤患者停用AEDs后癫痫复发的前瞻性研究中，针对抗肿瘤治疗后超过1年无癫痫发作的患者或末次癫痫发作超过2年的患者，由患者和医生共同决定继续使用AEDs或停药，结果发现，停药组26%的患者在随访中有癫痫复发，其中58%癫痫复发的患者发生肿瘤进展，而持续用药组仅8%的患者有癫痫复发[32]。术后AEDs的使用方法要综合考虑患者的术前癫痫情况、肿瘤切除程度及术后辅助治疗等因素，选择不良反应较小、对化疗药物代谢影响小的非肝酶诱导类AEDs，如丙戊酸、左乙拉西坦等[32-34]。对于术前无癫痫的患者，术后2周可停用AEDs；而术前无癫痫发作史、术后出现癫痫发作的患者，建议至少使用AEDs至无癫痫发作满6个月至1年后逐渐停药[35-37]。最近，王磊等[38]提出了AEDs治疗的基本原则，包括首次癫痫发作即用药、根据发作类型选择AEDs以及坚持足量、足疗程、个体化治疗。七、结语
综上所述，影响LGG患者术后癫痫发作与控制的因素有很多。普遍认为，肿瘤全切除可能是患者术后无癫痫发作的重要因素；同时，患者的年龄、癫痫病程、癫痫类型及分子病理学特征等也是影响LGG患者术后癫痫控制的因素。癫痫的发生会导致认知障碍，影响患者的生命质量。充分评估患者的个体情况，选择合适的治疗措施以改善肿瘤预后及控制癫痫，是治疗LGG的关键所在。参考文献
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