听会笔记丨泛瘤种靶点治疗的挑战和思考 - 听神经瘤

TUhjnbcbe - 2020/12/25 2:00:00

相信大家经常会听到有人说Pan-cancer、Pan-tumor，对，这就是我们常说的泛癌种、泛瘤种的意思。Pan在希腊语中是“All”（所有）的意思，所以Pan-cancer、Pan-tumor可以认为是所有癌症（泛癌种）和所有肿瘤（泛瘤种）的意思。目前，FDA批准上市的Pan-tumor（不考虑肿瘤来源/组织类型）药物有三款：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、拉罗替尼（Larotrectinib）及恩曲替尼（Entrectinib）。泛瘤种药物是不是说所有肿瘤都出现相同的突变，针对这个突变的药物就是泛瘤种药物呢？很明显不是的，自然，这个所有肿瘤都出现相同的突变就不是我们所说的泛瘤种靶点。比如：BRAF突变在多种瘤种中均可发生，为什么BRAF抑制剂不能作为泛瘤种靶向药？BRAF突变不能作为一个泛瘤种靶点？是基因突变不适合？还是只有融合基因（NTRK）才可能具有共性，才有可能成为泛瘤种的靶点？其次，pan-tumor靶点治疗是怎么出现的？有哪些pan-tumor治疗药物？下一个pan-tumor的治疗靶点是什么？罕见瘤种、低频突变检测的难题是什么？pan-tumor靶点治疗的未来如何？今天将与大家分享的听会笔记是：年8月31日，罗氏肺癌创新高峰论坛上，医院肿瘤内科学教研室主任、肺/胃肠肿瘤内科主任杨农教授带来的“披沙拣金：Pan-tumor靶点治疗的挑战和思考”的演讲内容。（以下内容由基因Talks整理仅供学习参考）这是对pan-tumor靶点治疗总结比较全的内容，主要从五个方面进行分析：1，pan-tumor治疗的出现？pan-tumor治疗药物的获批？不同瘤种相同突变疗效的差异？罕见肿瘤、低频突变检测的难题？pan-tumor靶点治疗的未来？①pan-tumor靶点治疗的出现，归功于分子检测手段的进步，肿瘤治疗时代从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代。驱动基因的发现为靶向治疗奠定了基础（肿瘤依赖于特定驱动基因的表达和功能，此外，乘客基因不导致癌症）。基因的改变能够驱动肿瘤的发生，是否能够同样驱动治疗方案？篮子实验的出现很好的解决了这个问题：针对某种特异性的基因变异（比如NTRK融合）的药物研发，不限于肿瘤类型。pan-tumor靶点治疗出现了。②pan-tumor治疗药物目前有三款（帕博利珠单抗、拉罗替尼及恩曲替尼）获FDA批准上市。同时，FGFR2可能成为下一个pan-tumor的治疗靶点。免疫治疗，最先开启pan-tumor治疗大门的是帕博利珠单抗（Pembrolizumab），针对MSI-H/dMMR的肿瘤患者（篮子实验）。这一批准为今后批准生物标记特异疗法奠定了基础。靶向治疗，最先开启pan-tumor治疗大门的是拉罗替尼（Larotrectinib），其次是恩曲替尼（Entrectinib），都是针对NTRK基因融合的患者（篮子实验）。拉罗替尼和恩曲替尼针对NTRK基因融合的成人患者组和儿童患者组均有效（比如拉罗替尼在成人和儿童中的ORR分别为76%和80%），分组实验只是因为儿童患者的代谢情况与成人有差异，对药物剂量方面可能有不同。

恩曲替尼具有更好的血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）透过性，具有更好的治疗效果，主要原因是恩曲替尼可与血脑屏障（BBB）上最常见的转运子P-gp（P-糖蛋白）相互作用，具有强的P-gp抑制作用（恩曲替尼中的P-gp外排率最低）。P-gp具有ATP依赖性药物外排泵的功能，能使细胞内的药物泵出细胞膜外，降低细胞内的药物浓度，恩曲替尼药物治疗中的P-gp外排率比拉罗替尼更低，所以对脑转移患者的治疗效果更好（可能比拉罗替尼更好）。

FGFR2可能成为下一个pan-tumor的治疗靶点，在所有肿瘤中的发生率为1.5%，常见于胆管癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、肺癌和原发灶不明的转移性肿瘤，胆管癌中存在FGFR2融合的富集。针对于FGFR通路的药物也在快速的研发当中。

③BRAF突变在多种瘤种中均可发生，为什么BRAF抑制剂不能作为泛瘤种靶向药？BRAF突变在黑色素瘤、肠癌、肺癌、甲状腺癌、胃肠神经内分泌癌、皮肤癌等中较常见，在所有肿瘤中的突变率为7~15%。但是不同瘤种的疗效差异却非常显著，比如，黑色素瘤中，BRAF抑制剂维莫非尼对BRAFVE和VK疗效相似，BRAF抑制剂达拉非尼对VK疗效却低于VE突变的患者；又比如，BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗BRAF突变的转移性结直肠癌疗效却远差于黑色素瘤等。其实，在EGFR中亦是如此。所以，在不同的瘤种中，不能说找到驱动基因，就可以使用相应的靶向药，异病同治没你们想的那么简单！

为什么不同瘤种出现相同突变，会出现疗效差异呢？

影响不同瘤种疗效的因素可能是：1，不同瘤种突变/融合类型不相同；2，不同瘤种中出现不同的伴随突变不一样；3，驱动基因在不同瘤种中的驱动性不同。

④罕见瘤种、低频突变检测的难题。比如NTRK融合突变的流行病学分布，整体发病率仅有0.2%——真正意义上的“大海捞针”。针对NTRK基因融合，NGS是个很好的方法。高流行肿瘤中，NGS可直接确认；低流行肿瘤中，可NGS直接确认，或经IHC筛选后反馈至NGS再次确认。

这时候检测的问题丢给了公司，因为罕见、低频，需要看公司从商业角度上权衡是否需要覆盖整个基因的融合区域，还是为了商业利益仅覆盖某个基因（比如仅覆盖NTRK1，就宣称覆盖了NTRK1/2/3融合等）就可以了，还是说覆盖的是热点而不够全面等。

⑤pan-tumor靶点治疗的未来？pan-tumor的治疗将推动泛瘤种、大panel的检测。未来肿瘤从诊断到治疗都将迎来深刻的变革，需要更多瘤种和学科的交叉：同一种药物不同瘤种，同一个瘤种不同药物等，需要更多真实世界研究来改变临床实践。

总结：

?NGS检测推动驱动基因的发现，越来越多靶向药物的出现，异病是否能够同治浮出水面；

?近年批了针对MSI-H/dMMR的pan-tumor的ICI和针对NTRK融合阳性实体瘤的TKI，未来FGFR2靶点的抑制剂也会相继出现；

?不是所有的TKI都可以针对不同瘤种有同样好的疗效，BRAF阳性就是典型案例，还包括...

?克服pan-tumor的另一难题，pan-tumor检测需要探索最合适的方案。

参考资料：

1.杨农.,披沙拣金：Pan-tumor靶点治疗的挑战和思考，PPT，罗氏肺癌创新高峰论坛,0831.