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十一月
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癌症基因组学帮助揭开了许多导致人类恶性肿瘤的基因和相关分子机制，但许多罕见癌症的遗传和分子基础仍待科学家们与医生们合作研究。遗传易感性占儿童癌症诊断原因的5%到10%。最近，在5%的恶性脑瘤成神经管细胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者中发现了癌症易感性基因中的致病性遗传变异，但是对于成神经管细胞瘤中遗传缺失突变以及其致病机理的了解还不清楚。
为了对儿童成神经管细胞瘤的中亚型MBSHH（SonicHedgehog）的致病机理进行解析，年4月1日，欧洲分子生物学实验室JanO.Korbel、St.Jude医院PaulA.Northcott与海德堡霍普儿童癌症中心StefanM.Pfister研究组合作在Nature发文题为GermlineElongatormutationsinSonicHedgehogmedulloblastoma，揭开了MBSHH型成神经管细胞瘤的遗传易感性的具体分子机制，发现蛋白质组不稳定性的遗传易感性可能是罕见儿科脑癌发病机制的一个决定性因素，同时该工作也为蛋白质稳态在其他癌症类型中的作用和潜在的治疗方案的研究提供了数据支持。
为了对成神经管细胞瘤中遗传易感性的进行研究，首先作者们想知道除了之前已经研究发现的癌症易感性基因之外，还有哪些存在与常染色体蛋白质编码的基因上的遗传功能缺失型突变在成神经管细胞瘤中发挥作用。作者们对个成神经管细胞瘤儿童患者、个没有患癌症的儿童以及,个成年人进行对照研究，其中成神经管细胞瘤儿童患者根据现有已知的标准进行了分型包括WNT型、SHH型、3型和4型。通过分析，作者们确认了前人研究中确定的与成神经管细胞瘤相关的一些易感基因，同时鉴定出小儿MBSHH型成神经管细胞瘤与ELP1基因的遗传功能缺失突变存在显著的相关性。而且，在13%的MBSHH型成神经管细胞瘤儿童患者中都出现了ELP1的遗传变异，而在其他的分型中几乎不存在。因此，作者们认为ELP1遗传变异与儿童MBSHH型成神经管细胞瘤的形成存在很强的相关性。
通过进一步地分析后作者们发现在ELP1相关的儿童MBSHH型成神经管细胞瘤中杂合性缺失影响ELP1野生型等位基因，而且染色体臂上9q的缺失是导致ELP1野生型等位基因失活的标志性事件。关于儿童MBSHH型成神经管细胞瘤，前人的研究发现共包括四种分子亚型包括SHHα,SHHβ,SHHγandSHHδ。作者们惊讶地发现，超过95%的ELP1相关的MBSHH型成神经管细胞瘤都属于SHHα亚型。这使得作者们进一步思考，ELP1基因突变引发SHHα亚型成神经管细胞瘤的具体发生机制是什么。
ELP1是高度保守的Elongator复合体中六个亚基中最大的亚基。Elongator复合物的功能很多，最近有研究表明Elongator复合物参与到了tRNA中摆动位置（Wobbleposition）碱基的中尿苷的化学修饰过程中，此化学修饰对于高效的翻译延伸过程非常关键。作者们发现，与其他亚型相比MBSHH型成神经管细胞瘤中ELP1的mRNA水平明显降低。而且，通过对MBSHH型成神经管细胞瘤蛋白质组分析发现ELP1蛋白与Elongator催化亚基蛋白以及与神经分化相关的大脑特异性RNA结合蛋白均出现明显的降低（图1），而这些蛋白对于Elongator复合物的稳定性维持非常重要。
通过对MBSHH型成神经管细胞瘤病人来源的外植体肿瘤进行分析后，作者们发现所有三种依赖于Elongator复合体的tRNA修饰均出现明显的降低。而且，作者们发现ELP1突变型的MBSHH型成神经管细胞瘤有明显的密码子使用偏向性。另外，有研究发现在小鼠大脑发育过程中，Elp1在未分化的祖细胞中的表达量最高。总结来说，MBSHH型成神经管细胞瘤具有的特点是Elongator复合体稳定性的破坏、Elongator复合物依赖的tRNA修饰的缺失、密码子依赖的翻译过程重编程以及未折叠蛋白应激响应通路的激活（图1）。
图1对ELP1缺陷型儿童MBSHH型成神经管细胞瘤进行转录组和蛋白质组分析
先前的基因组分析表明，转录调控的下调和基因组的不稳定性是成神经管细胞瘤和许多其他类型恶性肿瘤产生的关键驱动因素。此工作揭开了儿童MBSHH型成神经管细胞瘤中由于Elongator复合物不稳定性引发的翻译水平下调，进一步说明了成神经管细胞瘤中蛋白质稳态的破坏可能是其致病机理中先前未被揭开新颖分子机制。作者们的工作为将遗传研究扩展到已知的癌症易感基因以外的领域提供了有力的依据，同时也激发了对翻译失调在癌症中的作用及以其作为治疗靶点进行指导干预的潜在可能性。