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Qi
成人弥漫性神经胶质瘤是一种预后不良且易对放化疗产生耐药性的中枢神经系统原发性肿瘤，根据异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase,IDH）基因中存在的体细胞突变以及染色体臂1p和19q的共缺失来定义临床相关亚型。转录分析表明，肿瘤性胶质瘤细胞中的基因表达程序受到潜在体细胞改变和与肿瘤微环境相互作用的影响，但人们对这一影响如何随着时间推移以促进治疗抵抗仍知之甚少。
年5月31日，来自美国杰克逊基因组医学实验室的RoelGW.Verhaak团队在Cell杂志上发表了一篇题为Gliomaprogressionisshapedbygeneticevolutionandmicroenvironmentinteractions的文章，为了确定胶质瘤治疗耐药的驱动因素，该团队在年建立了胶质瘤纵向分析联盟(GliomaLongitudinalAnalysisConsortium,GLASS)，并收集了来自名患者的纵向全外显子组和全基因组测序数据，以定义接受治疗的神经胶质瘤的克隆动力学。在这项工作中，该团队将纵向基因组数据与转录组数据整合以扩展前述分析，证明肿瘤的复发方式取决于IDH突变状态，并归因于组织学特征组成、体细胞改变和微环境相互作用的变化。举例而言，超突变和获得性CDKN2A缺失与两种胶质瘤亚型复发时增殖性肿瘤细胞的增加有关，IDHWT肿瘤在复发时更具侵袭性，且肿瘤细胞表现出神经元信号传导程序的表达增加。总之，这些与复发相关的表型代表了延缓疾病进展的潜在靶标。
研究人员首先将GLASS队列扩张至名患者，分别具备两个及以上时间点的RNA或基因组测序数据。在纵向水平上，IDHWT肿瘤在复发时具有显着较高水平的少突胶质细胞和较低水平的分化样肿瘤细胞，而IDHmut肿瘤表现出显着更高水平的增殖干细胞样肿瘤细胞，说明IDHWT和IDHmut肿瘤在复发时经历了不同的细胞状态转变。IvyGAP（胶质母细胞瘤图谱项目）在组织学基础上定义了五个解剖特征（肿瘤外围的前缘和浸润性肿瘤两个特征；肿瘤核心的肿瘤、坏死周边的假栅栏细胞和微血管增殖三个特征）且都表现出独特的转录图谱。基于此，研究人员通过转录反卷积和多充免疫荧光评估了每种特征的细胞组成。其中，在IDHWT肿瘤中，分化样、干样和增殖干样细胞丰度的变化分别与坏死周围的假栅栏细胞、前缘和微血管增殖特征的变化呈正相关，说明大多数IDHWT肿瘤亚型转换与肿瘤潜在物理结构和微环境的变化有关。
那么这些变化背后的原因是什么呢？研究人员假设复发时的遗传变化会影响细胞组成。他们发现，在具有获得性CDKN2A缺失的复发性IDHmut肿瘤与匹配的原发性肿瘤相比，SOX2+/Ki67+细胞数量显着增加。此外，在IDHWT和IDHmut胶质瘤中，化疗诱导的超突变也与增殖的干细胞样肿瘤细胞增加有关，而这些变化均与微血管增殖变化无关，说明是遗传因素而非微环境相互作用的结果。
图1.复发时获得性体细胞突变与细胞组成的变化相关性。
接下来，研究人员比较了每对接受放化疗的初始/复发肿瘤之间的细胞状态特异性基因表达谱并进行GO分析，结果显示干细胞样特征在与神经元信号相关的方面显着富集，这与已报道的神经元到胶质瘤的突触与肿瘤生长和侵袭相关发现一致。不同的是，IDHmut肿瘤在复发时上调的分化样状态的基因在与细胞周期和有丝分裂相关的方面显着富集，说明IDHWT和IDHmut胶质瘤以不同的方式复发。
间充质亚型与高水平的髓样细胞、治疗抗性和患者存活率差有关，那么随着时间推移，引起肿瘤转变为这种亚型的因素是什么呢？研究人员通过对来自个TCGA神经胶质瘤转录组的髓样特异性基因表达谱进行去卷积，将髓样与神经胶质瘤亚型进行了比较。结果显示血液来源的巨噬细胞特征与间充质亚型表达直接相关，巨噬细胞具有高度可塑性，能够根据不同的刺激改变其转录程序，那么是否可以假设不同的神经胶质瘤转录亚型会表现出不同的髓系表达程序？通过比较TCGA中间充质和非间充质IDHWT肿瘤之间的髓系基因表达谱，结果显示在间充质肿瘤中存在显着上调的个基因特征，富含趋化因子信号传导和淋巴细胞趋化功能。进一步的，通过配体-受体相互作用分析确认了个假定的配体-受体对，其一在髓样细胞上表达，而另一则在分化样的肿瘤细胞中，这些相互作用对的确认将有助于预测哪些肿瘤在复发时会表现出间充质表型，且可能被用于靶向改变放化疗后的肿瘤轨迹。
治疗耐药性仍然是弥漫性胶质瘤患者的一个重大障碍，必须克服这一障碍才能提高患者的生活质量和生存率。总的来说，这项工作表明，神经胶质瘤经历了与遗传和微环境变化相关的细胞状态变化，这为建立治疗反应的预测模型提供了基础，同时根据可靶向的因素，也有助于塑造患者的疾病轨迹。
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