对症治疗白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyw/150521/4626899.html杂志：BJC
IF：5.
背景
横纹肌肉瘤(RMS)和尤文氏肉瘤(ES)儿童复发患者的预后仍然很差，长期幸存者很少。放射治疗(RT)后失败是儿童肉瘤复发的常见原因，小儿肉瘤放疗后的肿瘤反应存在明显的异质性，但目前尚不清楚其分子水平上的驱动因素是什么。
p53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变可通过使肿瘤抑制功能丧失和致癌活性增强联合赋予细胞生长和存活优势，TP53突变阴性肿瘤中常见的MDM2/4扩增和CDKN2A/B缺失等也是导致p53通路失活的常见因素。
体外实验已经证明了p53通路缺陷与成神经管细胞瘤、弥漫性内在性脑桥胶质瘤(DIPG)和神经母细胞瘤等多种儿科肿瘤细胞系的放疗抗性有关，此外，TP53突变也被证明与DIPG和子宫内膜癌患者的临床放疗抗性有关。
因此，该研究旨在确定接受放疗的RMS和ES患者的TP53突变和p53通路改变的临床表型。
方法
该研究确定了名有基因组测序数据的RMS和ES患者的个放疗位点，并对其中40个TP53突变阳性肿瘤位点和个TP53突变阴性肿瘤位点的放疗控制情况进行了比较。此外，该研究还对78个有p53通路改变的肿瘤位点（包括TP53突变阳性的肿瘤以及MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失的TP53突变阴性的肿瘤）和个无p53通路改变的肿瘤位点的放疗控制情况进行了比较(图1)。中位随访时间为放射治疗后26个月。
图1：患者人群及相应TP53状态图(RMS横纹肌肉瘤、ES尤文氏肉瘤、RT放疗)
结果
该研究发现TP53突变与整个队列中整体更差的放疗肿瘤控制情况以及不良生存相关(图2)。为了避免由于每个患者多个放疗部位的纳入所造成的潜在混淆效应，研究人员对每个患者的第一个放疗部位进行了额外的患者分析，在这项分析中，TP53突变仍然显示出与患者放疗肿瘤进展增加的相关性。此外，尽管MDM2/4或CDKN2A/B改变并不单独与放疗后的肿瘤进展相关，但包括MDM2/4扩增和CDKN2A/B缺失的p53通路改变也与较差的放射肿瘤控制相关。
总体来看，TP53突变肿瘤的不良预后可能是由包括放疗耐药、可能的化疗耐药以及高度侵袭性的潜在生物学特征等多种因素造成的。因此研究人员进一步对患者的肿瘤组织学、放疗意图、是否存在严重疾病以及生物有效剂量等因素进行了多变量分析，在对这些变量进行控制后，该研究发现TP53突变仍然与放疗抗性表型相关。此外，在通过治疗前后肿瘤影像学确定的肿瘤化疗反应中，TP53突变肿瘤放疗后肿瘤大小下降中位数为2%，而TP53野生型肿瘤为18%。
图2：不同TP53状态的放疗肿瘤进展及生存分析（图a全队列，图b横纹肌肉瘤，图c尤文氏肉瘤，图d远处肿瘤进展，图e整体生存率）
小结
综上所述，该研究结果表明TP53突变与RMS和ES的放疗抗性增加有关。开发克服这种放疗抗性的新策略对于改善p53对RMS和ES治疗结果的干扰十分重要。
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