神经母细胞瘤问病理检查 [复制链接]

病理检查是诊断神经母细胞瘤最可靠的手段，即所谓的“金标准”。病理检查通常要用直接取得的病灶组织，切片、染色，在必要的免疫组化处理后，病理医生在显微镜下观察肿瘤细胞的形态，将分析结果写成报告。临床医生参考病理报告做出诊断，估计预后，制定后续的治疗方案。

今天我们来说说病理检查的问题；与之相关的基因检测，我们会在下一篇文章中讨论。

病理检查一定要用肿瘤组织吗？

病理检查通常要取一小块肿瘤组织——要么手术前穿刺，要么用手术切下来的样本，最好在原发灶。如果患者做了骨髓穿刺，发现肿瘤细胞转移到骨髓，也可以先用骨髓样本做病理分析。需要注意的是，肿瘤样本和骨髓样本的分析结果未必完全一致。出现这样的情况，通常以肿瘤样本为准——或者“就高不就低”，只要在任何样本中发现阳性特征，就把相关指标定为阳性。

病理报告出来了，家长要注意哪些指标？

病理报告是医生做出诊断，估计预后，制定后续治疗方案的重要依据，家长必须仔细阅读。神经母细胞瘤的病理报告通常包括以下内容：

病理组织学检查：肿瘤类型（神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经节细胞瘤），病灶构成（肿瘤细胞、神经胶质细胞、神经纤维、出血、坏死等），分化程度（未分化型、分化差型、分化型），肿瘤的侵犯范围，周围淋巴结的转移情况，核分裂–核碎裂指数（MKI），预后类型（FH或UH型，即Shimada病理分类的预后良好型或预后不良型）等。

免疫组织化学和分子生物学检查：如Ki-67、PGP9.5、PHOX2B和ALK基因突变等。

其中肿瘤类型、分化程度、MKI指数、Ki-67阳性率等都是判断预后的重要参考因素，医生会依据这些指标向家长说明病情。下面我们就具体说说这些因素对预后的影响。

病理报告上会看到哪些肿瘤类型？预后有什么差别？

根据组织学分类，儿童的交感神经系统肿瘤有三种：除了神经母细胞瘤（neuroblastoma，简称神母），还有节细胞神经母细胞瘤（ganglioneuroblastoma，也叫神经节母细胞瘤，简称节母）和神经节细胞瘤（ganglioneuroma，也叫节细胞神经瘤），其中节母又分为结节型和混杂型。这些肿瘤都由神经母细胞、神经节细胞和神经胶质细胞（主要是施万基质）构成，但组织类型有明显差别。

神经母细胞瘤：全部或大部分由神经母细胞构成，施万基质不足50%甚至缺失；根据神经母细胞的分化程度，又分为未分化型、分化差型和分化型（见问题四）。

节母结节型：主要由神经节细胞构成，肉眼或显微镜下可以看到边界清晰的神经母细胞结节，施万基质多于50%。如果原发病灶的分类是是节母混杂型或神经节细胞瘤，但淋巴结、骨等处出现的转移病灶是神经母细胞瘤，这样的病例也要划为节母结节型。

节母混杂型：主要由神经节细胞构成，肉眼看不到神经母细胞结节，但显微镜下可以看到神经母细胞和神经节细胞混杂的细胞团；施万基质多于50%。

神经节细胞瘤：由神经节细胞构成，基本没有神经母细胞残留；根据神经节细胞的分化程度，又分为成熟型和即将成熟型；施万基质多于50%。

一般说来，肿瘤内的神经母细胞恶性程度高，而神经节细胞是良性的。神经节细胞瘤通常没有生命危险，手术切除即可。节母混杂型的预后也比较好，复发病例不多，长期生存率在90%以上。节母结节型的临床特点和神母类似，预后不仅和风险分级高度相关（参见《神经母细胞瘤的分期和风险分级》和《神经母细胞瘤：INRG的风险分级和预后》），也和病理分类是预后良好型还是预后不良型相关（见问题六）。节母结节型的治疗难点还在于神经节细胞对化疗不敏感，化疗后肿瘤缩小不明显。根据一项发表于年，医院医院联合撰写的报告，在名神母和节母患者中，个神母病例的五年总体生存率为50.8±4.5%，20个节母结节型病例的生存率为74.5±11.4%，31个节母混杂型的生存率达到了%。

神经母细胞瘤的不同分化类型和预后有什么关系？

肿瘤的分化程度是指肿瘤细胞接近正常细胞的程度——分化程度越高说明肿瘤细胞越成熟，越接近相应的正常发源组织，所以分裂速度慢，不容易侵犯其他器官；反之，分化程度越低，肿瘤细胞和发源组织的差别越大，表现为分裂速度快，容易扩散和侵犯其他器官。所以分化型、分化差型（也叫低分化型）和未分化型的神经母细胞瘤恶性程度依次升高，预后依次变差。在上文提到的年的分析报告中，分化型、分化差型和未分化型的神经母细胞瘤病例，五年总体生存率为82.3±5.6%、50.1±5.9%和38.1±1.5%。从已有的各种统计数据来看，分化差型在神经母细胞瘤病例中比例最高，在确诊年龄18个月以下和18个月以上分组中，分化差型都在一半以上。

病理报告上的MKI指的是什么？和预后有什么关系？

病理报告上的MKI是mitotic–karyorrhexisindex的缩写，即核分裂–核碎裂指数，定义为肿瘤样本中每个神经母细胞中出现核分裂或核碎裂的细胞个数或比例。根据MKI的高低，神经母细胞瘤病例通常分为三组：低MKI组每个神经母细胞中，核分裂和核碎裂细胞少于个（不足2%）；中MKI组在–个之间（2%–4%）；高MKI组多于个（超过4%）。计算MKI时要统计所有病理切片取平均值。

肿瘤细胞在分裂时，会先复制细胞核内的染色体，形成两个子核，再进行细胞质分裂，一个细胞就变成了两个；当肿瘤细胞开始凋亡，细胞核会发生固缩然后破裂，核内的染色体散布到细胞质内逐渐溶解。肿瘤样本中出现核分裂和核碎裂的神经母细胞比例越高，说明肿瘤的增殖速度越快，所以高MKI的病例往往预后更差。另外，MYCN是否扩增也同MKI分组相关——MYCN扩增的病例，高MKI的比例更大。正因如此，Shimada病理分类系统把所有高MKI的病例都划为预后不良型（见问题六）。

病理报告上的预后良好型和预后不良型是怎么回事？

病理报告上的预后类型是依据组织学分析结果对患者预后的初步判断。通常采用的Shimada病理分类系统根据肿瘤类型、确诊年龄、分化程度、MKI等指标，将病例分为预后良好型（即FH型）和预后不良型（即UH型）。预后良好型包括以下病例：

神经母细胞瘤和节母结节型(1)分化差型，低或中MKI，确诊年龄小于18个月；(2)分化型，中MKI，确诊年龄小于18个月；(3)分化型，低MKI，确诊年龄小于5岁。

节母混杂型

神经节细胞瘤

预后不良型包括以下病例：

神经母细胞瘤和节母结节型(1)未分化型，任何MKI，任何确诊年龄；(2)分化差型，高MKI，任何确诊年龄；(3)分化差型，低或中MKI，确诊年龄大于18个月；(4)分化型，高MKI，任何确诊年龄；(5)分化型，中MKI，确诊年龄大于18个月；(6)分化型，低MKI，确诊年龄大于5岁。

判断预后类型时，节母结节型病例的分化类型和MKI分组应根据肿瘤样本内的神经母细胞结节的成分确定。从目前的统计数据看，预后良好型的病例生存率在90%左右，而预后不良型的生存率在50%上下。

病理报告上的Ki-67阳性率和预后有什么关系？

Ki-67是人体细胞核内的一种蛋白质，在细胞增殖的过程中很活跃，但增殖停止就不见了。检查细胞核内是否有Ki-67蛋白（即是否为Ki-67阳性），我们就可以判断细胞是否处于增殖状态。做组织学分析的时候，病理医生会将切片染色，标记出Ki-67阳性的肿瘤细胞——如果样本中Ki-67阳性的细胞比例高，说明肿瘤增殖活跃，恶性程度高。从这个意义上讲，Ki-67阳性率可以起到和MKI类似的指标作用，阳性率高的病例往往预后更差。这两项指标也的确高度相关，高MKI的病例通常有较高的Ki-67阳性率。

多数恶性肿瘤病例做病理时都要检查Ki-67——特别是乳腺癌、肠癌、前列腺癌等，Ki-67阳性率不仅是判断预后的重要依据，也是制定后续治疗方案的参考因素。目前文献中Ki-67阳性率和神经母细胞瘤预后的相关性研究还比较少，现有的研究普遍认为阳性率低的病例预后较好，阳性率高的预后较差。需要注意的是，化疗会影响肿瘤的增殖速度，Ki-67阳性率应当以化疗前的检查结果为准。

病理报告上说肿瘤有出血坏死和钙化，是怎么回事？

神经母细胞瘤组织出现出血、坏死和钙化是很常见的。出血可能是因为肿瘤内部的血管比较脆弱，容易破裂，也可能是因为肿瘤侵犯到周围的毛细血管。另外，放疗可能会造成血管壁纤维化，通透性增加发生渗血；化疗可能会抑制骨髓的造血功能，血小板减少容易出血不止。坏死可能是放疗和化疗的结果，也可能是因为肿瘤长得太快而血供不足，有些组织得不到营养就“饿”死了——坏死的组织也可能溃破出血。钙化是指肿瘤组织中有钙盐沉积，通常出现在细胞生长的后期阶段——出现钙化说明肿瘤细胞开始凋亡。医院会把是否出现钙化作为记录要点，在病理报告中单独列出来。有研究表明，化疗后出现钙化的病例预后相对更好，生存期更长。

病理检查应该在什么时候做？

如果医生需要参考病理分析结果来指定治疗方案，那病理检查最好在化疗前完成，必要的话可以穿刺活检。这是因为几轮化疗下来，肿瘤的分化程度和钙化程度可能会变化，有些免疫组化指标也可能受影响——比如我们前面讲过，Ki-67阳性率通常会在化疗后下降。所以为了准确估计预后，医生要尽量参考化疗前的病理结果。

病理检查的结果可能会出错吗？

我们的确见过一些病例，医院就诊，拿到的病理报告结论也不一致——医院的诊断是神经母细胞瘤，医院会诊，结论又变成节母结节型了。出现这样的情况，可能是因为病例本身比较复杂，两份肿瘤样本有不同的病理特征，所以分析结果也不一致；少数情况下，肿瘤样本的病理特征不典型，不同的病理医生对同一份样本也可能作出不同的结论。另外，如果病理样本的质量不好，比如取得的肿瘤组织太少或是成分不完整，分析结果也可能出错——有时候要重做病理检查。

本文系对文献和家长经验的总结，不承担任何因信息不实而产生的后果。转载须注明出处；未经许可，不得转载。