杂志：AnnalsofOncology
IF：18.
癌症中的NRG1融合
NRG1融合被认为是一种独特的致癌驱动基因，也是一种重要的新兴治疗靶标。NRG1融合广泛存在于多种类型的实体瘤中，其整体发生率虽不到1％，但可检测且可靶向治疗。目前用于检测NRG1融合基因最灵敏的方法是RNA-seq。
表1:用于检测NRG1和其他融合基因的不同检测方法的优缺点
NRG1及NRG1融合的生物学
NRG1是NeuReGulin1（神经调节蛋白1）的缩写。NRG1蛋白包含EGF样基序，可结合并激活受体酪氨酸激酶ErbB3和ErbB4，使之形成同源二聚体或与ErbB2形成异源二聚体，内在激酶结构域磷酸化，进而激活PI3K-AKT，MAPK等下游信号通路。
正常情况下，NRG1蛋白可被蛋白酶裂解并释放出含有EGF样区域的可溶性NRG1，通过旁分泌信号传送的方式激活远处的ErbB3或ErbB4受体亚基，以促进ErbB二聚体的形成。但NRG1融合蛋白可能会成为蛋白酶的不良底物，导致过量的NRG1蛋白束缚在细胞表面。从而导致不受控制的近分泌信号传送。异常的NRG1信号通过PI3K和Ras依赖信号以及激活RALBP-1，CREB，ELK-1、4EBP，S6K和NF-κB等下游信号来驱动细胞增殖并避免凋亡。NRG1融合蛋白也可能通过相同的PI3K/Ras依赖途径驱动自分泌信号传送（图1）。
图1:NRG1作用机理
靶向NRG1/ErbB通路的治疗方法
在名患者中的例（30.5%）中检出了一个及以上的已知肿瘤易感基因的
从原理上来说，通过阻断ErbB的同源或异源二聚化，便可阻断导致细胞生长的下游信号，进而诱导肿瘤细胞的死亡，因此现有的以ErbB为靶点的治疗方法具有在NRG1融合驱动的癌症中作为靶向疗法的潜力。临床上已发现NRG1融合的癌症患者对几种不同ErbB抑制剂响应的证据（表2）。其中阿法替尼可通过与EGFR，ErbB2和ErbB4的激酶域结合而下调ErbB信号传导，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶的自磷酸化作用。据报道，阿法替尼在具有NRG1融合的IMA和胃肠道肿瘤中均有应答。NRG1融合驱动激活的通路也可能是某些TKI（包括ALK抑制剂）治疗后出现耐药的机制之一。
致病性胚系变异（PGV），其中大多数具有潜在作用，并且在不同的癌症类型，基因和年龄的患者中普遍存在。例如BRCA1和BRCA2中39%的致病变异，MLH1，MSH2，MSH6和PMS2中28％的致病变异被确定为胚系起源（图1）。
表2:NRG1融合阳性肿瘤患者用ErbB靶向疗法治疗的病例
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