北京治疗白癜风 http://www.xftobacco.com/m/共识声明摘要：
摘要
III期非小细胞肺癌(NSCLC)是一种异质性疾病，其最佳治疗仍是一个临床挑战。美国癌症联合委员会(AmericanJointCommissiononCancer,AJCC)第8版癌症分期改变了TNM的分期分组，并重新定义了III期NSCLC的亚型(IIIA-C)，以便更好地预测预后。虽然放化疗（CCRT）一直是III期NSCLC的标准治疗方法，但目前的考虑因素包括NSCLC的不同分子亚型的影响，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）针对性治疗后以及免疫检查点抑制剂在放化疗之后的作用。随着诊断方法的快速发展和治疗方案的扩展，涉及多个专家（医学肿瘤学家，肺病学家，放射学家和胸外科医师）的跨学科交叉变得越来越重要。将临床试验数据应用于临床实践时，亚洲NSCLC的独特人口统计学构成了进一步的挑战。这包括吸烟率，致癌基因突变发生率以及获得包括分子检测在内的医疗资源机会的差异，提示需要对现有数据进行严格审查并确定当前差距。在亚洲胸部肿瘤研究小组（ATORG）的专家共识声明中，召集了代表香港，韩国，日本，台湾，新加坡，泰国，马来西亚和中国大陆的跨学科专家小组。从最初的诊断，分期到包括外科手术，化法，放疗，靶向治疗免疫治疗在内的多种治疗方法，讨论了亚洲不同国家的III期NSCLC的标准临床实践。
引言
非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer,NSCLC)占所有肺癌的85%，三分之一的NSCLC患者在诊断时处于III期1。NSCLC的中位总生存期(OS)小于2年，预计5年生存率仅为15%1。借助正电子发射断层扫描（PET）和脑核磁共振成像（MRI），将具有微转移的患者重新分类为IV期，而不是III期。最近的研究表明，这一期的迁移无意中导致了III期疾病的更好结局2,3。即使在III期的NSCLC中，结果也可能是多种多样的：IIIA的5年OS范围为15–35％，IIIB为5–10％4。最近，III期NSCLC的研究进展很少。放疗剂量增加、诱导和强化化疗均未能改善预后。免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了转移/复发患者的治疗方法，在不可切除的III期NSCLC中引入巩固性德瓦鲁单抗导致了III期患者治疗方案的转变5。与此同时，随着靶向治疗的出现，由于生物标志物导向治疗的反应良好，IV期精准生物标志物在III期疾病中的应用也越来越受到重视。这在亚洲尤其相关，与高加索人群相比，亚洲的EGFR突变(EGFRm)等可靶向致癌基因更为普遍6。
这些致癌基因和吸烟的流行使得亚洲NSCLC与高加索NSCLC有着本质的区别。医疗保健因素，如获得治疗和资源的可用性，在亚洲和高加索人群之间也有所不同，并对患者管理产生重大影响。因此，亚洲胸部肿瘤研究组(ATORG)召集了一个专家小组，代表香港、韩国、日本、台湾、新加坡、泰国、马来西亚和中国大陆，为适应亚洲III期NSCLC的优化管理提供指导，并确定重要的研究点。
方法
ATORG专家小组由来自放射肿瘤学，病理学，胸外科和肿瘤学的肺癌医生组成。回顾并详细讨论了有关III期NSCLC的临床病理分期和各种多模式治疗方法的可用科学数据和文献，包括荟萃分析，随机对照试验（RCT），前瞻性非随机临床试验和观察性研究。特别要注意的是对亚洲人群的研究，然后考虑到独特的基因组格局和医疗保健因素的多样性，在亚洲的临床情况基础下提出建议。然后，在小组成员中就每个讨论点达成了共识性声明，并在括号中标明了证据的强度和推荐等级（根据ESMO共识和临床实践指南7，见补充表S4）。
1.III期NSCLC的临床定义
NSCLC目前由第八版TNM分期系统分期，与第七版有几个不同之处，见图18。
图1：III期（AJCCv7和8）的不断发展的定义。AJCC从第7版到第8版的更改在此突出显示。就III期而言，从T2b至T3和从T3至T4分别将5-7cm的肿瘤尺寸和7cm或更大的肿瘤尺寸升级。肿瘤累及膈肌也从T3期提升至T4期。但是，从支气管到癌旁2cm内的主支气管肿瘤受累程度从T3降低到T2。T3N3或T4N3现在被归为新指定的IIIC期，预后分组也发生了变化。
NSCLC患者应进行PET-CT扫描(首选)或胸部、腹部和骨盆CT扫描加全身骨扫描的初步影像学检查。补充表S1列有资源有限地区的推荐剂量。结核分枝杆菌（TB）的淋巴结感染可会使PET-CT出现假阳性，特别是在亚洲，肺结核流行9。我们重点介绍了一个案例，该案例说明了在亚洲NSCLC的研究过程中，由于结核病而使肿瘤与感染/炎症病因学相区分所面临的挑战，强调了病理学确认对准确分期的重要性（见补充表S1）。
由于III期患者更容易出现隐匿性转移，尤其是颅内转移（发生率为24-51%10），因此建议使用颅脑MRI(首选)或CT来排除脑转移。早期发现脑转移可以在并发症(如神经系统缺陷或癫痫发作)发生之前进行早期治疗。如果当地有条件，应通过PET-CT和/或微创技术（如支气管内超声（EBUS），纵隔镜或胸腔镜）的组合评估淋巴结状态。在患有肿瘤体积较大的N2期（例如，CT短径大于2–3cm11，有囊外淋巴结受累的证据以及两个以上淋巴结站受累的证据）患者，可能不需要常规微创技术12。对于初始纵隔分期，病理证实的EBUS活检是首选的13。纵隔淋巴结的累及程度对决定适当的治疗策略很重要，例如手术后是否进行辅助化疗，放疗(RT)，同步放化疗(CCRT)及免疫治疗。
ATORG共识：PET-CT在治疗前分期是理想的，但至少应进行胸部，腹部，骨盆，脑部和骨骼扫描[I，A]。与纵隔镜相比，EBUS更适合于初次纵隔分期，以病理证实N2期[I，A]。经过多学科评估后，对于多级或大面积的N2期，可能无需常规进行病理性纵隔分期，除非在影响手术决策或根治性放疗的情况下[V，C]。应考虑感染性病因，特别是在结核病等疾病流行的亚洲地区[V,A]。复杂的案例应该在多学科会议中进行讨论，以达成组合模式的方法共识[V,A]。
2.III期NSCLC的病理学定义
病理检查为III期NSCLC的分期和管理提供了准确的信息，并且有几种值得注意的临床情况。
怀疑早期NSCLC的纵隔淋巴结取样是否充分
尽管临床早期患者有足够的术前纵隔分期，但仍有4.5％的患者由于术中检测到纵隔淋巴结转移（偶然/不可预见的N2）而患有病理性III期疾病14,15。美国癌症联合委员会（AJCC），国际癌症控制联合会（UICC）和国际肺癌研究协会（IASLC）建议，至少应切除或取样六个淋巴结/部位；为了适当的病理性淋巴结分期，这些淋巴结中的三个应是纵隔淋巴结，包括隆突下淋巴结，另外三个应该是肺门-肺内淋巴结16。系统性淋巴结清扫或特定于肺叶的纵隔淋巴结清扫足以检测偶然的N2期疾病14,17,18。与宏观疾病相比，患有微观N2期疾病的患者预后较好19。
多发性肺肿瘤
当患者出现多个肺结节时，感染和其他良性病变例如炎性肉芽肿，需要首先排除。对于多发性恶性肺肿瘤，单独的肿瘤结节（肺内转移）与第二原发肿瘤之间的鉴别在影响分期和治疗选择方面具有临床意义。如果已确认多个肿瘤为第二原发性肿瘤，则可以降低IIIA期疾病的分级，包括T3（同一叶中的单独肿瘤结节）N1和T4（不同同侧叶中的单独肿瘤结节）N0/1。在这种情况下，应考虑针对多个原发病灶中的每一个进行分子检测（至少针对EGFRm）。全面的组织学评估是区分转移结节与第二原发肿瘤的有前景但又复杂的工具，对多发性肺肿瘤患者有帮助20。
预测生物标志物的检测
在亚洲NSCLC患者中，EGFRm的激活是一个常见的致癌驱动事件。对肺腺癌中EGFRm发病率的系统回顾和全球图谱显示(MutMapII)，来自亚太亚组的47%的肿瘤携带EGFRm，而欧洲亚组的这一比例为15%21。在NSCLC中敏感的EGFR突变主要包括外显子19缺失和外显子21LR点突变（共占EGFR突变的85-90％）22，以及其他较不常见的突变，例如外显子19插入p.LQ，p.GX和p.SI。至少应确定前两个，以便在资源有限的地区进行EGFRm检测。最近的两项随机试验ADJUVANT/CTONG和EVAN表明，与辅助化疗相比，辅助性EGFRTKI（分别为吉非替尼和厄洛替尼）具有更好的疗效23,24。因此，鼓励对经过手术治疗的III期NSCLC进行EGFRm检测，而常规辅助性EGFRTKI的作用仍然值得商榷。PD-L1免疫组织化学作为III期NSCLC的预测生物标志物的作用尚未明确。在PACIFIC研究中，其应用的局限性包括只对预处理肿瘤样本而非ccrt后样本检测PD-L1，诊断时的组织收集不是强制性的，并非所有患者都知道PD-L1的状态，以及缺乏对PD-L1表达的分层。但是，无论PD-L1表达如何，在不可切除的III期疾病的CCRT后巩固德瓦鲁单抗在PACIFIC研究中均显示了意向性治疗人群的PFS和OS获益5，获得了美国食品和药物管理局（FDA）以及加拿大，瑞士，澳大利亚和亚洲（日本，马来西亚，新加坡和印度）的许多其他国家/地区的监管机构的批准。然而，欧洲药物管理局(EMA)基于一项未计划的事后分析，限制了PD-L1表达肿瘤患者(≥1%)使用德瓦鲁单抗，该分析不能证明在PD-L1阴性肿瘤中有令人信服的OS益处。一个国际专家小组对该EMA决定提出了异议，该专家小组基于PACIFIC试验中PD-L1表达分析的几个注意点，并主要担心PD-L1状态未知或阴性的患者将无法使用德瓦鲁单抗25。
ATORG共识：预测性生物标志物检测的作用仍在III期NSCLC中进行研究，但是鉴于EGFRm的高发病率以及对治疗决策的潜在影响，鼓励至少进行EGFRm致敏的分子检测以促进与III期疾病的患者就最佳治疗进行讨论[II，C]。PD-L1在III期NSCLC中作为预测生物标志物的作用需要在一项计划好的前瞻性研究中进一步探讨。PD-L1状态不明或阴性的患者不应排除在巩固德瓦鲁单抗之外[I,A]。
3.可切除期和不可切除期NSCLC的治疗标准
3.1.定义可切除性
由于临床实践的多样性，外科手术在IIIA-N2期NSCLC中的作用有许多争议，部分原因是疾病的异质性，获得相关专业知识的途径不同以及缺乏解决某些关键问题的随机试验（例如新辅助治疗与辅助治疗）。尽管通常认为肿瘤体积小的患者（定义为小于3厘米，N2离散或单层受累）可能是接受切除的最佳候选者（这是多模式方法的一部分）——然而尚无公认的可切除性定义。对于N2受累程度至少为中等的患者（例如中心位置或大小3cm的肿瘤），必须进行全面的术前分期检查28，29。除了多级浸润性淋巴结受累外，纵膈腔阳性表现需病理证实。这些患者不适合进行预先治疗性手术(图2)。
3.2.手术在III期NSCLC中的作用
可切除的伴有N2期疾病的NSCLC
对于术中发现有N2累及的患者，如果能完全切除，应按计划行肺大部切除伴纵隔淋巴结清扫，然后行顺铂辅助双方案化疗，无论是否行RT30。术后RT(PORT)相关数据混杂31;有限的证据表明，在偶然发生的N2期疾病中，使用PORT有潜在的生存益处(表1)32，33，并且应该在某些患者中提供这种益处，因为改善局部区域控制的益处大于过量毒性的风险。如果有适应症，应使用现代放疗技术，并在化疗后按顺序给予，而不是在不完全切除的情况下应采用CCRT，以最大程度地降低毒性59。
经证实的N2期疾病患者的手术
对于术前确定为体积较小或体积较大的N2期患者，前期手术切除是有争议的。虽然一些北美的指导方针不鼓励提前手术60，但N2期疾病前期切除在亚洲更为普遍61。其原因包括亚洲NSCLC患者的预后相对较好62，以及当代治疗方法的疗效不断提高。考虑到联合化疗和/或免疫治疗与根治性RT的组合方法的作用不断扩大，人们还关心应用试验产生的证据，如PACIFIC，其中招募的患者主要是肿瘤体积大、多层次的N2期疾病。对于需要进行前期手术的最小级别N2期的患者，正在进行的前瞻性试验可能有助于解决将ICI加入当前辅助治疗策略中的问题，如NCT、NCT、NCT，以及识别与纵隔放疗的协同作用。
新辅助化疗后，III期疾病的手术
手术前新辅助化疗的作用仍存在争议。几项试验表明生存率有提高的趋势，但患者人数很少（表1）。对可切除的NSCLC患者进行的荟萃分析显示，III期疾病亚组中存在倾向于新辅助化疗的趋势（HR=0.65；95％CI0.41-1.04），但无统计学意义63。然而，对13项随机试验的最新荟萃分析显示，除手术外，还接受新辅助化疗的患者（包括III期NSCLC患者），OS获益显著64。
新辅助放化疗后进行手术
INT-比较了在N2期NSCLC中，CCRT与术后新辅助CCRT的PFS延长，但无生存获益。然而，未接受肺切除术的患者存在生存优势44。在三星医疗中心的亚洲患者中证实了接受新辅助CCRT手术后进行非肺切除术的患者的良好结局，在新辅助CCRT后实现N2疾病病理分期的患者，无论最初的cN2量/范围如何，其结局均得到改善65,66。数项试验探讨了术前CCRT是否优于III期NSCLC的新辅助化疗45-48，这表明尽管增加纵隔分期，但增加RT并不能改善生存率（表1）。理想情况下，应在拥有经验丰富的多模式团队的大容量机构中将手术纳入III期NSCLC的管理中。适当的病人选择是关键，手术应该通过多学科的讨论来预先计划，以确定局部治疗的最佳时间(手术+/-放射治疗)，并在采取新辅助放化疗策略时尽量减少RT治疗过程中的任何中断。与全肺切除术相比，肺叶切除术合并全身纵隔淋巴结清扫更可取，因为后者放化疗后手术风险更高44。新辅助TKI，然后进行手术和辅助TKI。
新辅助TKI的可行性和潜在疗效已在EMERGING-CTONG（一项近期的中国II期研究）中进行了证明，该研究比较了新辅助/辅助治疗的EGFR突变阳性(EGFRm+)III期NSCLC中埃罗替尼和吉西他滨-顺铂化疗的疗效52。新辅助厄洛替尼治疗后，与化疗相比，有更高的客观有效率(ORR)(54.1%vs34.3%，P=0.)、R0切除率(73.0%vs62.9%，P=0.)和淋巴结降期(10.8%vs2.9%，P=0.)的趋势。新辅助/辅助厄洛替尼治疗PFS的时间明显更长(21.5vs.11.4个月;HR0.39;P0.)。尽管这是一项整体阴性研究，因为其ORR的主要终点未达到，但它为EGFRm+疾病患者考虑新辅助EGFRTKI提供了理论依据，并支持III期NSCLC的生物标志物导向治疗的概念。除了厄洛替尼，目前还没有数据支持使用第二代或第三代EGFRTKIs。新辅助药物吉非替尼和奥西替尼正在进行的临床试验中，分别为NEGOTIATE/NCT和NCT（补充表S3）。如果要在手术前考虑新辅助EGFRTKIs，则可以选择厄洛替尼，但需要与患者进行仔细的获益/风险讨论。
ATORG共识：应在多学科会议上讨论所有认为可能可切除的患者[V，A]。术前必须进行全面的分期检查，包括PET/CT、脑MRI和可疑纵隔淋巴结的病理证实[I,A]。在因偶然性N2期疾病而进行前期切除的患者中，不论RT与否，均可对所有III期患者进行辅助化疗，而不论其突变状态如何[I,A]。如果考虑对部分N2疾病患者考虑手术，最好是纵隔淋巴结清扫的肺叶切除术，预先计划好新辅助化疗或放化疗，最好是在有经验的三模式团队的大容量中心进行[I,A]。对于改善局部区域控制的获益超过毒性风险的患者，应考虑术后RT（病理N2期疾病）[IV，C]。手术前的新辅助EGFR-TKI不是标准方法，但经过多学科评估后，在手术前具有致敏性EGFR突变的III-N2期患者中，可考虑使用厄洛替尼作为另一种治疗选择[II，C]。
3.3.不可切除的III期NSCLC同步化疗与序贯化疗的比较
CCRT是不可切除的III期NSCLC的标准治疗方法67，对6项临床试验进行了荟萃分析，与连续放化疗相比，CCRT在5年时的绝对OS获益为4.5％1。表1总结了不可切除期NSCLC联合治疗的临床试验。如图所示，亚洲和EGFRm+NSCLC患者在这些研究中代表性不足。推荐的同步或连续化疗方案包括2至4个铂类化合物与另一种药物如依托泊苷、紫杉烷或培美曲塞联用(表2)。III期试验显示培美曲塞与依托泊苷联合顺铂相比无劣势，但耐受性更好，是非鳞状癌的理想选择。有证据表明，在亚洲背景下，CCRT联合卡铂和紫杉醇可能导致更高的放射性肺炎发生率，应谨慎使用，尤其是在需要大剂量的疾病中。
CCRT的使用应主要根据患者对大剂量胸腔放疗并进行铂类化学疗法的适应性和适当性进行评估，最低要求患者的ECOG表现状态至少为1。高龄本身不应该是绝对禁忌症，因为没有证据表明精心挑选的老年患者在CCRT中表现更差1。不适合CCRT的患者应考虑进行连续放化疗67。单剂铂基化疗的CCRT并不推荐，因为其优于顺铂双药化疗的优势尚未得到证实70。对于那些不能耐受化疗的患者，单纯的放疗是另一种选择，尽管效果较差41。应用先进的放射治疗技术，对T4(同侧肺叶有单独的肺结节)及N2-3疾病患者仍应考虑行根治性放射治疗。根据Keynote的结果，对于不适合手术切除或最终放化疗的III期患者，FDA已经批准一线派姆单抗单药治疗PD-L1TPS≥1%的患者，以及EGFR/ALK突变阴性的患者71。然而，对于PD-L1TPS1-49％的患者采用派姆单抗单药治疗存在担忧72。除香港和中国大陆外，亚洲许多地区（包括韩国，日本，台湾，新加坡，泰国，马来西亚）尚未批准该适应症。
放疗的剂量学考虑
在放化疗的情况下，建议的根治性RT剂量为60-70Gy，每日剂量1.8-2Gy。剂量升高至74Gy会导致生存期较差（RTOG），因此不建议使用36。在单独放疗的情况下，荟萃分析显示加速低分割放疗优于常规分割放疗，因此可以考虑加速低分割放疗来治疗73。目前，加速放疗在亚洲还没有被广泛采用，部分原因是在资源有限的环境下，对急性毒性的处理存在顾虑。必须注意对邻近正常组织的剂量约束（补充表S2）。另外，增加剂量会增加心脏毒性，并可能对生存产生不利影响，因此应尽量减少74。小组承认剂量法在预测严重放射性肺炎（RP）方面的局限性。例如，估计有3％至5％的CCRT患者最终仍将达到≥3RP36。因此，还应考虑其他因素，例如年龄和间质性肺纤维化的存在。结合所有这些因素，在日本CCRT患者中得到验证的风险评估工具预测的≥3RP分级优于单独的剂量测定法，可能有助于患者选择75。虽然肺功能测试可以量化基线肺功能，但对预测严重的RP并没有帮助75。
预防性颅脑照射的作用
CCRT术后预防性颅照射可减少有症状的脑转移的发展，但由于缺乏OS益处，因此不建议常规使用76。
ATORG共识:联合治疗的患者选择应包括患者的症状、包括肺功能在内的合并症情况，以及高剂量胸段RT合并铂类化疗的适宜性;高龄本身不应是绝对禁忌症[I,A]。建议同时进行放化疗，包括2-4个周期的顺铂双重化疗，放疗剂量为60-70Gy，每日1.8-2Gy。对正常组织的所有剂量限制都应得到满足[I，A]。对于不适合标准同步放化疗的患者，可以考虑序贯放化疗[I,A]。对于不适合化疗的患者，单纯的胸部放疗是一种选择[I,A]。不能接受手术切除或根治性放疗的患者应考虑进行全身性治疗[I,A]。PCI在III期NSCLC中没有作用[I,A]。
3.4.当前和新兴的放疗模式
高剂量胸段放疗需要适当的器官运动评估，这通常包括有或没有呼吸门控的4维CT(4DCT)模拟。国际辐射单位和测量委员会(ICRU)第62号报告中定义的内部靶体积轮廓应纳入考虑肿瘤运动的因素。在资源有限的地区，如果没有4DCT，在规划目标体积(PTV)时应使用增加的边缘(通常纵向为12毫米，轴向为7毫米)来考虑呼吸运动的不确定性。重点应放在质量保证和剂量上，因为不良的RT传递会直接影响结果77。然而，在亚洲大部分地区，训练有素的放射人员和设备仍然供不应求，从而在获得高质量RT方面造成巨大差距78。
如果可用，强度调制放疗法（IMRT）优于旧技术。在RTOG的亚组分析中，与旧技术相比，IMRT患者的治疗量更大，但≥3级RP的发生率较低（7.9％vs3.5％，P=0.），并且心脏剂量更低，这与OS和心脏毒性显着相关74,79。此外，与3D适形RT（3DCRT）相比，IMRT患者在治疗后一年内的生活质量下降的临床意义不大80。综上所述，IMRT在降低剂量的同时提供了更好的靶区剂量学覆盖，因此被推荐，特别是在大体积肿瘤中79。增加每日图像引导可能进一步改善方式和结果81。在资源有限的情况下，如果IMRT不可用，则应使用标准的3DCRT。
质子治疗（PBT）并未显示出比IMRT优越的优势，但其剂量学优势，特别是在减少心脏和肺部剂量方面，在理论上对患有大体积肿瘤或间质性肺疾病的患者具有临床意义（补充图S2）。胸廓PBT对运动、组织密度不均一性和设置的不确定性非常敏感，应该谨慎使用。
ATORG共识：高剂量胸腔放疗需要适当的器官运动管理和可靠的质量保证，以进行规划和交付过程[I，A]。如果可行，应使用现代RT技术。具有良好图像指导的IMRT可以改善部分肿瘤较大患者的预后[I，B]。在没有IMRT的资源有限的地区，应使用标准的3DCRT。没有明确的证据指导在III期中使用质子治疗[II，C]。
3.5.免疫治疗在III期NSCLC中的作用
PACIFICIII期试验基于以下原理：CCRT促进肿瘤细胞的免疫性死亡，并与抗PD-1/PD-L1阻滞剂协同作用以增强抗肿瘤免疫力83。在本研究中，不可切除的III期患者在CCRT后1-42天随机分配给德瓦鲁单抗(每2周给予10mg/kg，持续12个月)或安慰剂作为巩固治疗。未选择患者肿瘤PD-L1表达情况。
德瓦鲁单抗显著改善OS(NRvsm,HR0.68,p=0.)和PFS(17.2vs5.6个月，HR0.51;95%CI,0.41~0.63)5。这些改善的结果是由改善的局部控制（反应时间：未达到[德瓦鲁单抗]vs18.4mo[安慰剂]）和远处转移的减少所驱动的5。导致终止德瓦鲁单抗的最常见不良事件是pneumonitis（4.8％[德瓦鲁单抗]vs2.6％[安慰剂]），radiationpneumonitis（1.3％[德瓦鲁单抗]vs1.3％[安慰剂]）和pneumonia（1.1％[德瓦鲁单抗]vs1.3％[安慰剂]）。德瓦鲁单抗和安慰剂之间的严重不良事件（包括死亡）没有显著差异。
尽管PACIFIC已将合并德瓦鲁单抗确立为不可切除的III期NSCLC的新治疗标准，但它在亚洲尚未能广泛报销，因此无法常规提供。在PACIFIC试验中，只有27％的患者是亚洲人。值得注意的是，在PACIFIC的日本亚组中，合并德瓦鲁单抗的中位PFS明显改善（HR0.49，P=0.），与总体研究一致84。有趣的是，尽管导致日本亚群终止德瓦鲁单抗的RP发生率与总人群相似，但日本任何等级的RP发生率普遍较高（安慰剂：60％[日本]vs24.8％[总体]；德瓦鲁单抗：73.6％[日本]vs33.9％[整体]），表明放射敏感性更高84。PACIFIC仍存在一些未解决的问题，例如患者的选择：PD-L1表达(化疗前放疗评估)对鉴别没有帮助，EGFRm+患者太少，无法就德瓦鲁单抗的益处得出结论，而ALK重排的数据未见报道。虽然CCRT和德瓦鲁单抗之间的最佳时机尚未确定，但早期接受德瓦鲁单抗治疗的患者(CCRT后≤2周)PFS改善更明显。III期患者接受放化疗或放化疗后切除，ICI的作用正在多个前瞻性临床试验中被研究(补充表S3)。
ATORG共识：对于不可切除的III期NSCLC患者，在完成同步放化疗后的12个月应考虑使用巩固性德瓦鲁单抗[I,A]。序贯放化疗或切除后免疫检查点抑制剂的最佳测序仍是一个悬而未决的问题，需要进行前瞻性评估[V，C]。
4.诱导巩固化疗或靶向治疗在III期NSCLC中的作用
4.1.放化疗的诱导化疗和巩固化疗
对于不可切除的III期NSCLC，在最终的CCRT中加入诱导或巩固化疗并没有显示出生存优势，但可能会增加毒性(表1)。
4.2.EGFR/ALK阳性III期NSCLC的治疗
TKIs在不可治愈的IIIB和IV期疾病中一直显示出较高的应答率和PFS85。因此，辅助性TKI在治疗中的作用已被证实。我们进行了三次早期的大型辅助试验，但遗憾的是没有选择驱动突变患者，因此结果为阴性38,53,54(表1)。
最近，ADJUVANT/CTONG试验将完全切除的II-IIIA（N1或N2）EGFRm+患者随机分配到吉非替尼辅助治疗2年或顺铂和长春瑞滨进行4个周期化疗23。吉非替尼的中位PFS明显更长（28.7vs8.0个月），但OS数据尚未成熟。在亚组分析中，N2患者似乎比N1受益更多。重要的是，与化疗相比，TKIs减少了剂量,具有更好的耐受性。这些结果与IIIA期另一项II期试验(EVAN)的结果相一致24。然而，ADJUVANT/CTONG存在局限性，因为在意向性治疗人群中，两个治疗组的Kaplan-Meier曲线在约36个月时趋于一致，并且两组中都没有非进展者，这表明吉非替尼作为辅助治疗可能不能治愈高危疾病（N1-N2阳性）患者，而只能延迟疾病复发。一些正在进行的试验正在探讨新型的第三代EGFRTKI在辅助性治疗方面是否优越（ADAURA/NCT）。还在ALCHEMIST（NCT）中研究辅助性ALKTKI，而其他试验则在化疗中加入辅助性TKI（伊考替尼）（ICTAN/NCT和NCT/ICWIP）（补充表S3）。然而，由于这些患者仅是这些研究的一个亚组，因此III期特异性结果将受到限制。迄今为止，只有第一代EGFRTKI（吉非替尼和厄洛替尼）具有支持其用作术后EGFRm+N2疾病辅助治疗的数据，而第二代和第三代TKI仍处于试验阶段。因此，如果考虑使用辅助性EGFRTKI，则应使用第一代TKI。
值得注意的是，在PACIFIC研究中，EGFRm+患者仅占所有患者的6%5。我们预计亚洲EGFRm+患者的比例将高于试验所代表的比例。在亚组分析中，EGFRm+人群中PFS的危险比为0.76，但由于样本量小，置信区间较宽，为0.35~1.。免疫治疗在EGFRm+患者中的作用仍然不确定：在晚期/转移性环境中，尽管二线研究没有显示ICI与单药化疗相比的OS获益86，来自IMpower试验的探索性分析显示，卡铂-紫杉醇-贝伐单抗-阿托珠单抗与卡铂-紫杉醇-贝伐单抗的四次联合治疗对EGFRm+患者亚群的OS和PFS有益处，但是是在EGFR-TKI治疗之后进行治疗87。因此，关于在CCRT后不可切除的III期NSCLC的EGFRm+患者中使用巩固性德瓦鲁单抗的争论不断。但是，不应将它们排除在此选项之外，因此有必要对风险收益率进行仔细讨论。
考虑到TKIs在致癌基因驱动的NSCLC中的疗效以及在亚洲患者中广泛存在可靶向的致癌基因（EGFRm和ALK易位），将TKI纳入III期疾病的针对性治疗可能是一种替代策略，并且这些方法正在不断研究探索中（补充表S3）。例如，在III期随机研究（NCT）中，正在评估针对性放化疗后使用维持性奥西替尼与安慰剂的比较。尽管这不能回答奥西替尼是否可以代替EGFRm+人群使用德瓦鲁单抗的问题，但它可能为EGFRm+患者提供另一种治疗选择。
最后，尚不清楚在已经接受或计划进行CCRT和ICI的患者中使用EGFRTKI是否会带来更高的毒性。先前的研究表明，当EGFRTKI与德瓦鲁单抗并用时，肺炎的发生率高得令人无法接受88。另一个问题是，EGFRTKI联合根治性胸腔放疗而不是化疗是否将是改善III期疾病预后的策略。正在进行的II期临床试验（WJOGL）正在研究吉非替尼联合胸腔放疗对无法手术的III期EGFRm+NSCLC患者的疗效和耐受性89。这些EGFRm+III期患者参加前瞻性临床试验是解决悬而未决问题的关键。
ATORG共识：在不可切除的III期NSCLC中，除了针对性放化疗之外，继续进行诱导或巩固化疗不是III期的常规方法，但在某些情况下是可以接受的[II，B]。经过多学科评估，对于III期EGFRm+淋巴结阳性、已行根治性切除、不适合辅助化疗的患者，可考虑行2年TKI辅助治疗[II,B]。如果在临床试验之外考虑使用辅助性EGFRTKI，则应使用第一代EGFRTKI[II，B]。不可切除的Ⅲ期EGFRm+患者在针对性放化疗后不应排除合并巩固性德瓦鲁单抗的治疗[V，C]。建议对III期EGFRm+NSCLC患者进行临床试验。
5.根治性治疗后III期NSCLC的随访
进行针对性治疗后，除常规病史和体格检查（H＆P）外，还应对患者的胸部/上腹部（包括肾上腺）进行CT随访。由于大多数的失败发生在治疗的前几年5，所以应该在前3年每3–6个月进行一次成像，接下来的2年每6个月进行一次成像，之后每年一次成像。常规PET-CT检查不推荐，但当CT扫描发现异常时可以考虑。对于疑似复发/复发的病例，建议进行病理证实，特别是在根治后有较长时间间隔的病例。
共识声明的结论和摘要
III期NSCLC的治疗涉及多学科方法，我们已经为此提供了一个框架，并根据亚洲的情况进行了调整(图3;表3)。改善这种异质性患者的生存结果的策略仍然是长期的挑战。在精准肿瘤学时代，NSCLC无论是转移性还是非转移性的治疗模式都在快速发展，因此应该探索识别生物肿瘤内在差异的分层策略，以便使治疗方法适用于特定人群。在亚洲，需要尽更多的努力来建立协作的数据库，并开展前瞻性随机试验，以更好地描述亚洲NSCLC患者的独特人口统计学特征。
图2:III期的频谱，主要集中在N2期。III期NSCLC的异质性示意图，根据肿瘤和淋巴结状态的不同表现和亚组(IIIA/B/C期)，可分为可能可切除性、可切除性和不可切除性疾病。A1-4描述了III期疾病的Robinson分类。红色三角形代表了淋巴结受累的范围，从偶然的/微观的到宏观的，然后是不断增加的疾病级别，从单个层面到多个层面的淋巴结受累。
图3：III期NSCLC的拟议临床算法。定义可切除性对于确定III期NSCLC的后续多模式管理至关重要。应该在多学科会议上讨论所有认为可能可切除的患者。术前必须进行彻底的分期检查，包括PET/CT，脑部MRI和可疑纵隔淋巴结的病理确认。如果在精心挑选的患者中考虑手术，则应预先计划新辅助化疗，放化疗或TKI，并且理想情况下，应在经验丰富的三联治疗团队的高容量中心进行。可操作的改变在亚洲非常普遍，某些EGFR突变（表皮生长因子受体）在III期疾病的治疗中变得越来越重要。其他突变变和生物标志物，如ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排和PD-L1（程序性死亡配体1）的作用尚待阐明。
参考文献：略
原文题目：AsianThoracicOncologyResearchGroupexpertconsensusstatementonoptimalmanagementofstageIIInon-smallcelllungcancer
