#肿瘤免疫治疗#
疫情的全球蔓延、巨大的生活、工作压力严重影响人类身心健康，抑郁、彷徨、焦虑已经成为很多人的生活常态，精神心理异常给人类健康带来了极大的隐患。流行病学研究表明长期心理压力可促进肿瘤进展，越来越多的研究也表明神经内分泌系统对肿瘤发展具有重要调控作用，但是神经内分泌紊乱调节免疫系统尤其是肿瘤免疫逃逸的功能和机制仍有待深入研究。因此，探究精神心理异常作用于神经内分泌稳态，介导肿瘤免疫逃逸的功能和分子机制具有重要的现实意义，也为神经内分泌稳态的调控以及肿瘤相关疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。
日前，华东师范大学杜冰、刘明耀团队在AdvancedScience在线发表题为NeuroendocrineRegulationofStress-InducedTCellDysfunctionduringLungCancerImmunosurveillanceviatheKisspeptin/GPR54SignalingPathway的研究论文，揭示了kisspeptin/GPR54信号轴在精神压力促进肿瘤生长中的重要作用，进而发现GPR54促进肿瘤免疫微环境中T细胞耗竭介导肿瘤免疫逃逸的分子机制，并在此基础上提出敲除GPR54及其下游ERK5信号通路增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的新策略，为免疫细胞治疗效果的提高提供了新靶点和新思路。
近年来的研究表明，精神压力通过HPA轴、中枢神经系统释放的神经递质和神经肽等物质在肿瘤发生、发展中发挥关键作用，但精神压力调控肿瘤免疫微环境及肿瘤免疫逃逸的机制尚不清楚。G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体中最大的受体家族，是细胞感知外界环境信号变化的最重要途径。免疫细胞表面表达大量GPCR，这些GPCR通过感知肿瘤免疫微环境中多种内源性配体的变化，对免疫应答进行精准调控。有趣的是，神经内分泌系统释放的神经肽、前列腺素、肾上腺素及多巴胺等活性物质作用的受体也是GPCR，通过调控细胞功能形成复杂的神经内分泌免疫调控网络。
论文首先构建了急性束缚（AR）诱导的小鼠慢性精神压力模型，并在此基础上构建了小鼠肺癌移植瘤模型，通过转录组芯片、生物信息学分析和多色流式细胞术等手段对该模型中异常的神经内分泌信号进行系统分析，发现神经肽激素kisspeptin/GPR54信号轴的异常活化，及其促进肿瘤微环境中CD8+T细胞耗竭介导肿瘤免疫逃逸的重要作用。
GPR54作为经典的GPCR对青春期性腺发育、肿瘤转移以及动脉粥样硬化中具有重要调控作用，项目组在前期的研究中发现GPR54在抗病*天然免疫应答中发挥了重要的调控作用，然而其在肿瘤免疫微环境中的作用却未见报道。论文首先构建了慢性精神压力小鼠模型，并对模型小鼠T细胞中差异表达的基因进行全面筛选，结果发现相比经典的神经内分泌相关信号通路，神经肽激素kisspeptin特异性受体GPR54的表达出现了显著的上升表达，临床相关性分析表明，肺腺癌和肺鳞癌患者GPR54的表达量与肿瘤浸润CD8+T细胞呈明显负相关，且GPR54的高表达与肺腺癌患者的不良预后密切相关。AR诱导的精神压力模型小鼠血清中kisspeptin的含量显著增高，并通过GPR54抑制T细胞功能，诱导T细胞耗竭。进一步分子机制研究揭示，kisspeptin/GPR54可通过胞内钙离子激活下游ERK5信号，进而激活NR4A信号通路促进T细胞的耗竭。研究的发现提示心理健康和神经内分泌稳态对于肿瘤预防和治疗的重要意义，也为预防和治疗精神压力相关肿瘤提供了新靶点和新思路。
在此基础之上，研究人员还分别构建了靶向人CD19和PSMA的CAR-T细胞，并利用CRISPR/CAS9技术对其进行基因编辑，结果表明GPR54或ERK5基因的敲除可以显著提高CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤，降低CAR-T细胞的耗竭表型，为突破实体瘤免疫抑制屏障，提高肿瘤免疫细胞治疗效果提供了新的思路。
华东师范大学杜冰教授、刘明耀教授以及秦居亮副研究员为论文的共同通讯作者，华东师范大学生命科学学院博士生张苏和俞方菲为论文的共同第一作者。
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