有学者研究表明[1]，ALK基因发生易位和重排是神经母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤发病的原因。因此研究人员，合成了多种高效且具有选择性的ALK抑制剂[2]，延缓ALK型癌症的发展。随着ALK抑制剂研究的不断深入，这类抑制剂的耐药性问题也伴随而来，使其应用受到了一定的限制。
Miyazaki等研究发现[3],ALK抑制剂对神经母细胞瘤（ALK驱动）的耐药性可以通过ALK抑制剂与p53激活剂的联合治疗来达到杀死肿瘤细胞的目的。ALK抑制剂在神经母细胞瘤（ALK驱动）中，虽然可以使肿瘤细胞的细胞周期阻滞，但是却并不能使肿瘤细胞死亡。克唑替尼(crizotinb,CR)和艾乐替尼(Alectinib,AL)是两种ALK抑制剂，NB39-nu细胞系和NB1细胞系是两株神经母细胞瘤细胞系。图1a和1b表明，ALK抑制剂克唑替尼和艾乐替尼均可以浓度依赖性地抑制肿瘤细胞的增殖；而图1c和1d显示，ALK抑制剂克唑替尼和艾乐替尼均没有表现出明显得细胞杀伤能力。研究结果表明，ALK抑制剂常在G1期阻止细胞增殖，进而阻止ALK的磷酸化以及其下游信号通路（图1）。
图1.ALK抑制剂导致细胞周期阻滞，但未能使细胞死亡（图片来源：《CellDeathDiscovery》）
而在化疗的过程中[4]，肿瘤细胞中的野生型p53被活化，激活p53信号通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖。那么，将ALK通路的抑制与p53途径的激活结合起来，可能是抑制的神经母细胞瘤细胞（ALK驱动）生长的一种有效方法。Miyazaki等，将ALK抑制剂和p53激活剂Nutlin-3联合起来用于治疗神经母细胞瘤细胞。如图2a和2b所示，二者联用可抑制细胞增殖，并且提高细胞死亡率。进一步研究将ALK抑制剂移除后，对神经母细胞瘤细胞再生长的影响。结果显示，在Nutlin-3存在的条件下，ALK抑制剂移除后仍可抑制细胞再生长（图2e）。一系列数据表明，ALK抑制剂与p53激活剂联合治疗神经母细胞瘤（ALK），具有一定的治疗前景。
图2.ALK抑制剂与p53激活剂联合治疗神经母细胞瘤，可有效诱导细胞死亡
（图片来源：《CellDeathDiscovery》）
单独使用ALK抑制剂或p53激活剂都可能会导致肿瘤细胞周期的阻滞，而联合治疗则能够诱导肿瘤细胞凋亡，展示出良好的体内抗肿瘤效果。ALK抑制剂和p53激活剂联合治疗，使作用机制从细胞周期阻滞向细胞凋亡转变，并且通过抑制ALK-AKT-FOXO3a信号通路，特定性的上调SOX4靶蛋白。SOX4与p53，在肿瘤细胞内一起发挥作用，上调促凋亡蛋白PUMA的表达。综上所述，本文提出了一种针对神经母细胞瘤（ALK驱动）的新型联合治疗方式。
参考文献
[1]ZhangI,etal.TargetingbrainmetastasesinALK-rearrangednon-small-celllungcancer.LancetOncol.Oct;16(13):e-21.
[2]ZouHY,etal.PF-,anALK/ROS1Inhibitor,Over
